夏俊珂医生的科普号

研究表明，约有60%的耳聋与遗传有关，目前已发现的耳聋相关基因近300个。在正常人群中约有5%-6%的人至少携带一种耳聋基因。全国性聋病分子流行病学调查结果显示：21.01%的聋人携带GJB2基因突变，是中国最常见的致聋基因；大前庭导水管综合征的致病基因SLC26A4是中国第二高发的致聋基因，其突变检出率达12.7%；4.51%聋人携带线粒体12SrRNA基因突变，为药物性耳聋群体的主体。一GJB2基因：最常见的先天性致聋基因GJB2基因突变在1997年首次被发现，它在儿童语前耳聋中占20%，在儿童非综合征耳聋（NSHI）中占40%，是中国人最常见的致聋基因，在亚洲人群中最常见的突变位点为235delC。听力损失表现：GJB2相关性耳聋一般为先天性，双耳同时受累，耳聋程度呈对称性，少数表现为不对称性，也有单耳受累报道。GJB2基因突变造成的听力损失程度从轻度到集中度不等，大多表现为重度或极重度耳聋。遗传方式：GJB2基因突变属于常染色体隐性遗传，这也就意味着两个携带该突变基因的正常父母有概率会生出一个患儿。由于GJB2基因突变造成的听力损失程度多为重度或极重度，并且听觉系统的结构基本正常，经建议人工耳蜗植入效果良好。最好的办法是通过新生儿听力筛查及耳聋基因筛查尽早发现并确诊病因，尽早进行人工耳蜗植入，以保证听觉言语能力的正常发展。二SLC26A4基因：大前庭导水管相关致聋基因SLC26A4基因定位于人类染色体7q31，SLC26A4基因和大前庭导水管综合征相关突变位点的发现，证实SLC26A4是大前庭导水管综合征的责任基因。我们平时提到的“一巴掌打聋”、“一跤摔聋”，其实都与SLC26A4基因突变有关，绝大多数大前庭导水管综合征都是SLC26A4基因突变惹的祸。听力损失表现：SLC26A4基因突变导致的大前庭导水管综合征的典型表现为儿童时期的听力损失，90%的患者为双侧性，听力损失程度不一，可表现为接近正常或重-极重度。病程可为稳定性、进行性或波动性，听力可逐步下降至全聋；跌倒、撞击等行为或无外界影响都可能引发听力的下降。遗传方式：SLC26A4基因突变属于常染色体隐性遗传，其遗传方式同上面的GJB2基因突变。通过基因筛查可以在轻-中度耳聋中筛选出听力较好的患儿，对其正确指导，避免跌倒、撞击等外界因素，有望保存参与听力，使患者适应正常教育环境和社会。有残余听力的病人可佩戴助听器，听力损失达到重度或极重度应考虑植入人工耳蜗。三线粒体12SrRNA基因：药物性聋相关致聋基因线粒体12SrRNA基因是药物性聋直接相关的责任基因，约有20%-30%的药物性聋与其相关，中国人最常见的突变位点包括A1555G、C1494T等。可以说12SrRNA基因突变是“一针致聋”的罪魁祸首。听力损失表现：听力损失通常发生在使用过氨基糖苷类药物后的３天到３个月左右，临床表现通常为双侧、重度或极重度且不可逆的高频听力损失。也有部分该突变基因携带者在没有服用氨基糖苷类药物的情况下出现听力损失。遗传方式：线粒体12SrRNA基因属于母系遗传。由于在受精卵时期，线粒体都来源于卵细胞，这也就意味着该遗传和父亲无关（无论父亲是否携带该突变基因），只要母亲是携带该突变基因的患者，就会遗传给后代。通过耳聋基因筛查可以早期发现药物性聋高危人群，终生避免使用氨基糖苷类药物及其他耳毒性药物，防止耳聋的悲剧发生。如用药后发现听力下降，应及时到医院治疗。四罕见耳聋基因的检测除了上述GJB2，SLC26A4，线粒体12SrRNA基因等常见耳聋基因外，还有部分耳聋患者是由于罕见的耳聋基因导致的，如COL4A6、PRPS1、POU3F4、SMPX、MYO7A、CDH23、USH1C、PCDH15等。可通过高通量测序的方法检测已知的罕见的耳聋致病基因编码区、剪切区变异，辅助遗传性耳聋的诊断。五如何避免耳聋宝宝的出生1有耳聋家族史的夫妇可进行耳聋基因的携带者筛查，明确夫妇双方有无携带耳聋致病基因。2夫妻一方为耳聋致病基因的携带者，另一方需行耳聋基因携带者筛查，以明确下一代生育耳聋患者的风险。3夫妻曾生育耳聋患儿，需先对耳聋患儿进行基因诊断，明确基因突变的类型后，生育下一胎时可抽绒毛或羊水进行产前诊断。4夫妇双方都为正常人且无耳聋家族史，担心生育耳聋患者，可针对耳聋基因进行携带者筛查，或进行孕前100种遗传病筛查。郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心可常规开展耳聋的遗传性基因检测，包括GJB2，SLC26A4，线粒体12SrRNA基因等常见耳聋基因的检测及产前诊断，还可以开展罕见耳聋致病基因的检测和产前诊断。

一 血友病概述定义：血友病是一组具有遗传性的、凝血功能障碍的出血性疾病。发病特点：男女均可发病，绝大部分为男性，发病率为1/4000活产男婴，没有种族差异、区域差别。临床特点：出血---生之具有，伴随终身。压迫症状及体征---血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿；喉部及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。防治：血友病至今没有治愈的方法，需通过产前诊断方法避免。分类：甲型血友病（HA，约占80%、 X连锁隐性遗传）乙型血友病（HB，约占20%、 X连锁隐性遗传）丙型血友病（HC，罕见，常染色体不完全隐性遗传）临床分型分类轻型中型重型FVIII/FIX:C(%)>5%--<40%1%--≤5%<1%出血表现不常见4–6次/年24–48次/年出血原因大创伤或手术小创伤自发性二甲型血友病（致病机制、相关基因、突变类型）HA是由凝血因子Ⅷ（F Ⅷ）基因缺陷引起。FⅧ基因位于Xq28，长约186kb，由26个外显子和25个内含子组成。编码的凝血因子Ⅷ是一种球蛋白（功能部分为Ⅷ：C，抗原部分为Ⅷ：Ag）。FⅧ基因缺陷造成FⅧ分子合成障碍或功能异常，并引起血液凝固障碍。HA的遗传基因具有广泛的异质性，自1984年公布FⅧ基因序列以来，全世界不同种族人群中发现的FⅧ基因突变有900多种，其中点突变600多种，另外还有缺失、插入、倒位及基因重排等。我国人群中发现的突变超过20种，其中内含子22倒位约占重型HA的50%，其余大多数为点突变，缺失和插入比较少见三乙型血友病（致病机制、相关基因、突变类型）HB是由凝血因子Ⅸ（FⅨ）基因缺陷引起的。FⅨ基因位于Xq27.1-q27.2，长34kb，由8个外显子和7个内含子组成。FⅨ基因缺陷时同样可导致凝血障碍。全世界不同种族人群中发现的凝血因子Ⅸ基因的突变有600多种，包括点突变，缺失，插入，置换等。突变呈高度异质性，FⅨ基因的CpG岛是一个突变热点。四血友病的基因诊断血友病的基因诊断是指利用分子生物学技术在基因水平上对血友病的基因缺陷进行检测以诊断血友病的一种方法，既可以直接明确患者基因突变类型，又可以用于携带者筛查和产前诊断。主要是血友病凝血因子基因（FⅧ/FⅨ)的序列变异检测，包括基因突变、插入、倒位等的检测。常用的方法有：倒位PCR（IS-PCR）；长距离PCR（LD-PCR）；Southern印迹杂交；变性梯度凝胶电泳（DGGE）；高通量DNA测序；短串联重复序列（STR）连锁分析等。五 血友病的产前诊断对于有血友病家族史的家庭来说，通过产前诊断的方法是个有效的降低血友病患儿出生率的途径。但是仍然有1/3的血友病患儿是新发生的，没有患病家族史，即正常家庭也可能出现血友病患儿。检测手段：可通过孕早期绒毛穿刺和孕中期羊水穿刺或脐血穿刺进行产前基因诊断。郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心可常规开展血友病的基因诊断和产前诊断：VIII因子活性检测，VIII因子抑制物检测，血友病甲HA 的基因诊断和产前诊断，血友病乙HB的基因诊断和产前诊断等。孕11-13+6周通过绒毛膜穿刺，或孕17周以后通过羊水穿刺可进行产前基因诊断。倒位型血友病需要孕24周以后抽胎儿脐血进行产前诊断。周一至周五每天均可进行绒毛膜或羊水穿刺，不需要进行预约。

白化病是一种较常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。那么如果家族有白化病患者会遗传给下一代吗？白化病是什么遗传？白化病的诊断主要靠医生对患者眼部症状与体征来判断，其中对各类型白化病的诊断分型非常重要。基因诊断是目前鉴别诊断和产前诊断中最可靠的方法。基因诊断的意义不仅仅在于产前基因诊断，还可以确诊和分型，了解预后。典型的白化病我们临床可以初步诊断——皮肤、毛发色素减退伴有眼球震颤、畏光、视力低下等眼部症状，而有些亚型白化病临床症状不典型，需要与其他一些色素减退的疾病相鉴别。基因诊断确诊的同时，可以分型。不同类型的白化病，其预后是不同的，有的类型不会好转，比如OCA1的A亚型；有的类型白化病，比如OCA2和OCA4，以及OCA1的B亚型，随着年龄增长，可以合成部分色素，头发颜色会加深，视力也会较之前有所改善；如果是综合征型白化病，不同类型其可能出现的并发症也是不同的。通过基因诊断，我们可以告知患者或其家属，将来可能会出现的问题，有些并发症，一旦出现是不可逆的，提前知道，可以减免一些伤害；另外，如果家族中有白化病患者，直系亲属都有可能携带，基因检测和产前基因检测，避免再次生育白化病患儿，可阻断致病基因在家族中的继续遗传。如果父母双方都是白化病基因携带者，生下的孩子有4种可能：1完全正常；2和3表现正常，但是携带白化病基因；4.患有白化病。也就是说一对各自都携带白化病基因的夫妇，有1/4的几率生下白化病孩子。如果白化病人和表现健康的人结婚，有3种可能：表现健康的人携带和对方一样的白化病基因，1两人会生出白化病孩子；2.表现健康的人没有携带和对方一样的白化病基因，两人会生出表现正常的孩子，但是可能携带白化病基因；3. 表现健康的人携带白化病基因，但是和对方不同，两人会生出表现正常的孩子，但是可能携带白化病基因。郑州大学第一附属医院可常规开展白化病的基因检测与产前诊断。产前诊断的孕妇可在孕11-14周进行绒毛膜穿刺或孕17周以后进行羊水穿刺进行胎儿的基因诊断。不需要预约，周一至周五每天均可进行。

还记得”罗伦佐的油”赴美就医的张家三兄弟吗…..这就是罕见遗传性疾病中俗称”渐冻人”的脊髓性肌肉萎缩症，是仅次于海洋性贫血的第二大遗传性疾病。脊髓性肌肉萎缩症(spinal muscular atrophy,简称为SMA)是属于一种”自体染色体隐性”遗传疾病，由于脊髓的前角运动神经元出现渐进性退化，造成肌肉逐渐软弱无力、萎缩，但智力完全正常。患者肌肉萎缩会呈对称性、下肢较上肢症状严重，且身体近端较远端易受影响。台湾每一年的新生儿中约有25个罹患此症，虽然ＳＭＡ的统计发生率仅约一万分之一，但一般人带因率却相当高(约1~3%)，SMA的发病年龄从出生到成年皆有可能发生。依据发病之年龄及疾病的严重程度可分成三型：脊髓性肌肉萎缩症第一型(重度SMA typeⅠ)：属于严重型之脊髓性肌肉萎缩症(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六个月内会出现症状，病患严重无力且呈现四肢类似青蛙状；严重肌肉张力减退；颈部控制不良、吞咽及呼吸困难合并哭声无力。一般在两岁前就会因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第二型(中度SMA typeⅡ)：属于中度型之脊髓性肌肉萎缩症(Intermediate)，其症状常出现于出生后六个月至一岁半之间，病患之下肢呈对称性之无力，且以肢体近端较为严重，患者可以坐但是无法自行站立或走路，肌腱反射消失或减弱。患者大多可存活至4岁以上，少数则在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第三型(轻度SMA typeⅢ)：属于轻度型之脊髓性肌肉萎缩症(Kugelberg-Welander Disease)，其症状从一岁半至成年皆可能发生，病患以轻度、对称之肢体近端肌肉无力为表现，下肢较上肢易受侵犯，在跑步、跳跃及上下楼梯时会有肌肉无力肌腱反射减弱，故常需轮椅或拐杖辅助。此类患者存活较为长期。由于脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是孩童发生率第二高的体染色体隐性遗传疾病，新生儿发病率大约是一万分之一，带因率约1/40~1/60。目前已知造成此症的原因主要是与位于第五条染色体5q11.2-13.3区域的基因有关。其中的运动神经元存活基因(SMN)与SMA疾病的关联性最大。一般正常人的两条第5号染色体皆有两个运动神经元存活基因(SMN gene)：包括靠近染色体末端的SMN1基因与靠近染色体中节的SMN2基因。少数正常人只有SMN1基因，而无SMN2基因。SMN1基因转录转译出来的为稳定且具完整功能之蛋白质；而SMN2基因转录出来的多为不稳定之蛋白质。约95%的SMA患者都可以诊断出SMN1基因有大片段缺失的情形发生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因发生了同型合子的缺失突变；许多SMA type II患者是其中一套SMN基因发生缺失突变，另一套SMN基因发生转换(SMN1基因转变成SMN2基因)；SMA type III的患者，其两套SMN1基因可能都转变成SMN2基因。SMN2的基因子目与SMA疾病严重度呈反比，因此越多表示越严重。至于少数未发现SMN基因大片段缺失或转换的SMA患者，则可能在SMN基因上发生一些小突变而致病。有关脊髓性肌肉萎缩症的遗传咨询流程:由于脊髓性肌肉萎缩症属于遗传性疾病，请由临床专科医师评估进行基因检查：本身或家族中有脊髓性肌肉萎缩症患者或有家族病史者。患者经由医师以肌电图及肌肉切片等检测后，怀疑为罹患脊髓性肌肉萎缩症者。夫妻双方家族皆有脊髓性肌肉萎缩症病史，则应于婚前或怀孕前务必进行基因筛检以确定两人是否为带因者。(此项抽血检查即可快速得知结果)夫妻俩人确诊为脊髓性肌肉萎缩症带因者或曾经生过脊髓性肌肉萎缩症患者，则怀孕时需进行胎儿产前诊断。（绒毛穿刺或羊膜穿刺检查)脊髓性肌肉萎缩症的产前诊断:正常人具有二个以上之SMN1基因，带因者只具有一个SMN1，而SMA患者则完全没有正常的SMN1。若夫妻双方在抽血之后经基因诊断确定皆为脊髓性肌肉萎缩症带因者时，则胎儿(无论男女)会有1/4机率为该病症之患者，1/2的机会为SMA带因者；另1/4的机会为正常，。因此怀孕时建议进行产前诊断。于母亲怀孕后采检胎儿绒毛或羊水（约10周-14周绒毛十八到二十四羊水），来分析胎儿SMN1基因是否发生缺失。一般建议在双亲皆基因带原的状况下，在宝宝穿刺检查之时即可一并额外安排检查SMA疾病检验。由于SMA疾病目前尚无实际的治疗方式可以治愈或是有效减轻患者病况，带给家庭及社会相当沉重的负担，所以再三呼吁，希望通过正确的产前诊断流程来降低遗传性疾病的发生率。

很多孕妈妈一到了孕中期进行筛畸检查的时候，除了担忧以外，最多纠结的就是有些检查到底要不要做？做了检查对小宝宝有没有危害？会产生哪些对宝宝不利的影响？孕妈妈们别着急，你要的答案都在这里了！一、唐氏筛查、无创DNA监测和羊水穿刺都是些什么检测？1、唐氏筛查唐氏筛查是唐氏综合症产前筛选检查的简称，是产检必做项目之一，是一种通过抽取孕妇血清，对母血清中某些生化指标水平的检测，筛选出胎儿非整倍体21-三体、18-三体综合症的高风险孕妇，计算生出唐氏儿的危险系数的检测方法。2、无创DNA检测无创产前DNA检测，即无创基因检测，无创DNA产前检测，无创胎儿染色体非整倍体检测等。国际上应用最广泛的技术名称为NIPT，由美国妇产科医师学院委员会定义。主要筛查常见的三大染色体疾病，分别是T21染色体异常（唐氏综合征），T18染色体异常（爱德华氏综合征）和T13染色体异常（帕陶氏综合征）。3、羊水穿刺羊水穿刺，又称羊膜穿刺术。一般在怀孕14周到20周内进行，做羊水穿刺的方法是在超音波的导引下，将一根细长针穿过孕妇肚皮，穿过子宫壁，进入羊水腔，抽取羊水进行综合查验。做羊水穿刺是为了筛查是否有染色体畸形，以减少呆傻儿、愚型儿的出生率。羊水中含有发育中胎儿的细胞和多种物质，做羊水穿刺分析羊水成分，可让医生知道胎儿的健康及发育状况。二、唐筛结果临界，做羊水穿刺？还是直接去做无创呢？在孕中期的时候，一般做一个唐氏筛查，主要针对35岁以下的孕妈妈，年龄比较轻，另外也没有生过畸形孩子和多次胎停育这种高危病史，但是唐氏筛查的检出率的不是很高，只有70-80%，所以如果说提示高危或者是在1:1000以内的话，属于灰色地带，需要进一步的检查，如果是灰色地带的话，可以先进行无创DNA这种检测，因为无创DNA的监测，测的是孩子这个染色体的代谢产物的数，所以相对来讲检出率是比较高的，一般能够达到99%，所以你这种情况还是建议先做无创DNA，如果真是高危，那就必须要做羊水穿刺。三、高龄产妇40岁，要做唐氏检查?无创DNA？还是羊水穿刺?对于35岁以上的，包括生的时候35岁，建议直接做羊水穿刺，或者是无创DNA，有的人的怕做羊水穿刺影响孩子，或者是流产这种情况发生，无创DNA也跟唐氏筛查一样，取妈妈的血，然后查的是孩子染色体基因片段的代谢产物，这个检出率比较高，检出率应该在99%以上，所以如果是染色体数目有异常的话，它的准确度还是蛮高的。对于40岁的年纪，相对来讲已经不是唐氏筛查的适应症了，所以可以选择先做无创DNA，如果无创DNA高危，那你就必须要做羊水穿刺了，也可以直接选择做羊水穿刺，因为羊水穿刺是检查孩子是否有畸形的金标准，因为抽羊水直接查的是小孩儿的脱落细胞，所以这样是最准确的。需要提醒孕妈妈们的是，孕期筛畸检查是非常必要的！所以当孕妈妈在产检过程中遇到问题的时候，一定要及时咨询产检医生，避免错过重要的检查！

绒毛穿刺是什么绒毛穿刺是目前最短时间内确认胎儿是否是遗传病患者的产前诊断方法，一般安排有需要实施的准妈妈在孕10-14周进行检查。绒毛穿刺在透过B超检查确认胎儿与胎盘位置后，从子宫颈或腹壁、阴道壁刮取绒毛膜来进行分析检测。虽然绒毛穿刺比起羊水检查，绒毛穿刺技术在患者怀孕10周时能够进行准确诊断，比羊水穿刺提前8周，能够更早、更快发现孕期胎儿遗传代谢病，以便对异常胎儿进行治疗或终止妊娠的干预，不仅能够极大缓解孕妇及家庭的精神压力，而且对于降低出生缺陷、提高优生优育具有重要意义。绒毛穿刺检查什么绒毛穿刺是一种遗传诊断取样手段，通过做胎儿DNA遗传学分析，可以诊断胎儿是否有家族遗传病，及其他染色体疾病。绒毛穿刺准确率高达99%，但这种检查的费用较羊水穿刺贵，而且危险系数高于羊膜穿刺检查，因此适合家族中有严重遗传病且先证者已做过基因检测的准妈妈。绒毛穿刺有必要做吗如果孕妈年龄在35岁以上，曾经怀有或曾经产下缺陷胎儿，或有任何家族遗传病史，医生可能会建议在怀孕10-14周进行绒毛穿刺。绒毛穿刺进行的时间比羊膜穿刺早，如果母体血清经检验后，风险偏高，就会进行此项检查，以确认胎儿染色体异常的可能性。若是普通正常健康的准妈妈，则没有必要进行绒毛穿刺。现今绒毛穿刺技术已经非常纯熟，这项检查虽然有0.5%-1%的流产机率，并不比自然流产的机率高；其他破水、感染的机率也很低，衡量其重要性之后，有必要实施的准妈妈不必太过担心。但需要注意的是，做绒毛穿刺需要很高的技术和设备，所以一定要到正规的大医院，在有经验的医生指导下进行。哪些人需要做绒毛穿刺1、曾生育过先天性缺陷儿尤其是生育过染色体异常患儿。2、夫妇一方是染色体异常者或平衡异位的携带者。3、性连锁遗传疾病携带者，于孕中期确定胎儿性别时。4、曾生育过神经管缺陷或此次孕期血清甲胎蛋白值明显高于正常妊娠者。5、担心胎儿可能异常的高龄产妇（年龄35岁以上）。6、孕期唐氏综合征筛查高风险的准妈妈。7、夫妇双方均为同一类型地中海贫血携带者的准妈妈。8、超声提示胎儿结构异常。9、家族中存在已知或可疑的遗传病，如血友病、苯丙酮尿症等。绒毛穿刺什么时候做绒毛穿刺一般安排在10-14周进行。绒毛穿刺进行的时间比羊膜穿刺要早，如果绒毛穿刺早于怀孕10周内实施，会导致某些胎儿肢体异常，为了避免此风险，会在10周后经B超确定后才实施绒毛穿刺。一般做完检查的2周左右就可以得到答案（因病种不同检测时间会有差异）。一般而言，人工流产手术最好在14周内进行，否则会对母体不好。所以，如果发现胎儿有重大的遗传疾病，通过绒毛穿刺能够在短时间内诊断，及早做流产手术，母体危险性降到最低。如果绒毛穿刺取样结果为正常，也不代表百分之百会生出健康的胎儿，因为人类肢体先天的缺陷占了2%-3%，这部分都不在绒毛穿刺的检验之内，后期各项产检还要定期做。绒毛穿刺怎么做我中心采用经腹取样法：如果胎盘的位置比较靠近子宫的前臂，在B超引导下可以从腹部穿刺。不需要腹部皮肤麻醉，绒毛穿刺可检查出的疾病项目和羊膜穿刺类似，我中心绒毛穿刺不培养，如果想排查胎儿染色体异常需要加做染色体微阵列，绒毛膜取样后提取胎儿DNA可检查胎儿是否为遗传病患者或携带者。绒毛穿刺会不会很痛，需不需要打麻醉针？绒毛穿刺所用的针虽然较长(大约15-20cm)，不过管径却很小，比一般抽血用的针还要细很多，而且孕妇肚皮的神经分布较稀疏，所以对针扎的感觉较不敏感。一般而言，绒毛穿刺最多跟抽血一样，不会很痛，不需要局部麻醉。所以局部麻醉是多余的，有时可能反而增加麻醉药过敏或感染的风险。绒毛穿刺多少钱绒毛穿刺价格每个城市、每个医院都不一样，具体应咨询当地的医院。以郑大一附院遗传与产前诊断中心为例，做绒毛穿刺大概3000元左右，再加上相应遗传病的基因检测费用。绒毛穿刺的风险可能会出现阴道出血、羊水溢出或子宫持续性收缩，约占2%的孕妇会发生。绒毛穿刺术后和孕中期羊膜腔穿刺术后的流产率的随机对照研究，发现前者稍高，3%左右4。但是，有一个随机对照实验对经腹CVS术和孕中期羊膜腔穿刺术后的流产率比较后发现，两者接近（6.3%与7%）绒毛取样的危险损伤胎儿肢体的危险要高一些，并且可能会带来较高几率的不确定的发育不良，现已确定的比如有先天性肾积水、先天性心脏病、肠道畸形等，若绒毛取样的诊断不明确，有必要作羊膜囊穿刺确诊。郑大一附院遗传中心绒毛穿刺时间及流程？每周一三在郑东院区地址:河南省郑州市郑东新区龙湖中环路与龙翔七街交叉口郑州大学一附院东区三号楼六楼遗传中心电话：0371-6864778每周二四五在河医院区地址：河南省郑州市二七区建设东路一号郑大一附院门诊二楼遗传与产前诊断中心电话：0371-6864778上午来挂号做相关术前检查（传染病四项及血常规），缴费，下午来按上午的号穿刺。

假肥大性肌营养不良（DMD），也称Duchenne型肌营养不良症（DMD）(OMIM 310200)，是最常见的一类进行性肌营养不良症。患病率为3.3/10万，占出生男婴的20-30/10万，为X-连锁隐性遗传。遗传特点：DMD患者约1/3为新发突变，其余为X染色体隐性遗传；外显子缺失突变占55%-65%；重复突变占5%-10%点突变占30%左右（无义突变、引起移码的突变、内含子与外显子剪接接头突变）。临床表现：1、血生化：CK增高，达正常人200~400倍，出生后不正常（50%携带者可有CK增高）。2、出生后具有病理改变，独立行走较迟,易跌倒，不能跑步；3、3~5岁发病，近端及骨盆带肌肉受累，行走及上楼困难，因腰椎前凸形成鸭步，Gower’s征，翼状肩胛（见图1），足尖走路，90%伴双腓肠肌假性肥大（见图2）；4、7~8岁，脊柱前凸维持其平衡，跟腱挛缩，有明显的肌肉萎缩，膝反射可减弱或消失。5、9~12岁，不能行走，轮椅车，脊柱畸形加重，影响呼吸，肘和膝关节可出现挛缩。6、14~21岁，死于肺内感染，用呼吸机可延长25岁。郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心是国内以单基因病检测及产前诊断为主要特色的产前诊断机构，其中DMD的诊断为最具特色项目。一、郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心挂号说明1、预约挂号：1）微信搜索：郑州大学第一附属医院微信公众号，预约挂号（选择院区-郑东/河医）-遗传与产前诊断中心；2）电脑网页搜索：郑州大学第一附属医院--预约挂号--遗传与产前诊断中心--预约2、穿刺时间：周一、周三下午（郑东院区）；周二、周四、周五下午（河医院区）（医院有院区往返班车，免费乘坐）3、孕周说明：绒毛穿刺：11-14周；羊水穿刺：17周之后。选择绒穿还是羊穿，这个看个人意愿。建议携带者妈妈（生育患者概率高）选择绒穿，孕周小，若确认胎儿为DMD患儿的话，胎儿流产对于孕妇身体损害较小。4、其他说明：1）绒毛穿刺、羊膜腔穿刺门诊及手术网上预约只是对门诊及手术时间进行预约，而最终能否进行羊膜腔穿刺手术，由门诊医生根据孕妇在门诊就诊的情况决定。2）由于在绒穿或者羊穿之前，有血常规+传染病四项的检测项目，所以建议上午早一些过来。下午2点半开始做穿刺。二、DMD基因检测报告出具周期及费用说明检测项目检测方法检测范围报告出具周期检测费用（元）DMD缺失重复MLPA79个外显子缺失重复3-5个工作日936/人DMD点突变NGS+Sange测序微小突变（无义突变、移码突变、剪接区突变）7-10个工作日3900（包括先证者和妈妈）DMD点突变验证/携带者筛查Sanger测序先证者位点3-5个工作日468/人DMD缺失重复+DMD点突变MLPA+NGS以检测出致病原因为目的，可缩短检测周期7-10个工作日（MLPA结果阴性后直接进入下一步检测）3900（包括先证者和妈妈）DMD产前绒毛以先证者结果而定同上同上3602.8元/胎；DMD产前羊水以先证者结果而定同上同上3253.8元/胎三、郑大一附院DMD基因检测项目接收外送样本（血液样本和产前诊断羊水样本），相关说明如下：1、血液样本：使用血常规采血管（EDTAK2抗凝，紫色或浅紫色帽），2ml/人，室温下7天之内通过顺丰快递邮寄至我中心，采血管上标记：名字+DMD。切记：邮寄时请附上相关检查，特别是基因诊断结果的复印件，最好附带一张明细，标注清楚先证者姓名，年龄，如果有其他亲属血样，请标明与先证者关系，请用报纸或者泡沫条缠好样本，防止运输过程中采血管破裂。2、羊水标本使用15ml离心管或20ml注射器，抽取15或20ml羊水，密封好管口或者注射器口，室温下通过快递邮寄至我中心。3、邮寄地址：郑州市建设东路1号郑大一附院门诊2楼遗传与产前诊断中心聂小丽收。邮编：450052。5、邮寄样本前请先电话咨询缴费及报告邮寄相关事宜。备注：1.由于多次出现外院检查结果（多为小的检查公司出具报告）错误情况，为了产前诊断结果的准确性，凡来首次来我中心进行产前诊断的家系必须做原结果验证（提供先证者或携带者血样）2.为了方便外地患者，本中心提供报告邮寄服务（就诊时，缴费申请单上注明邮寄地址）

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种造成苯丙氨酸（phenylalanine）在体内积累的罕见遗传病。该病是由基因缺陷引起，这种基因有助于产生分解苯丙氨酸所需的酶。PKU患者血液中高浓度苯丙氨酸会对其中枢神经系统造成不可逆损伤，使患者产生智力低下、自闭症、癫痫、运动障碍等临床症状由于体内缺乏处理苯丙氨酸代谢所必需的酶，如果PKU患者食用含有蛋白质或人工甜味剂“阿斯巴甜”（aspartame）的食物，苯丙氨酸就会大量危险积累，最终导致严重的健康问题。PKU患者（包括婴儿、儿童和成人）都需要终生遵循限制苯丙氨酸的饮食。苯丙氨酸主要存在于含有蛋白质的食物中。----国际上不同国家PKU的发病率会有所不同，一般在1/100,000-1/10,000之间。PKU是如何遗传的?苯丙酮尿症，常染色体隐性遗传模式。只有父母双方都携带缺陷基因并传递给孩子时，孩子才会遗传到PKU。这种遗传模式被称为常染色体隐性遗传。如果父母一方为携带者，即携带导致PKU的缺陷基因但并不患病，那么孩子没有遗传患病的风险，但可能同样是携带者大多数情况下，PKU患儿的父母双方均为缺陷基因携带者，只是并不知情。导致PKU的基因缺陷在不同的种族群体间存在差异，在非裔美国人中较为少见。PKU新生儿最初没有任何症状。但是，如果不进行治疗，婴儿通常会在数月内出现相应体征。PKU患者的临床症状？根据不同的临床类型PKU可分为：1.经典型病儿有典型的临床表现有程度不等的智能低下，约1/4病儿有癫痫发作。患者头发皮肤颜色浅淡，尿液汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常。血Ph浓度>1200μmol/L（20mg/dl）尿FeCl3 shy；和DNPH试验强阳性2.中度型临床表现相对较轻实验室检查结果同经典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患儿对治疗反应较好。3.轻型临床表现较轻或者无症状血苯丙氨酸小于120～360μmol/L见于极少数新生儿或早产儿，或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。PKU患者的基因检测PAH基因定位于染色体12q22～q24.1区域，由13个外显子组成，编码区全长90kb，编码含有452个氨基酸的单体蛋白。在PKU和高苯丙氨酸血症患者中已发现700多个基因突变点，其中67%为错义基因。这些突变位点大多数引起PAH缺乏从而产生PKU表型，也有部分与非PKU的高苯丙氨酸血症有关以Sanger测序为基础的基因诊断是疾病诊断和鉴别诊断的金标准，在PKU患儿的筛查、诊断以及家系的产前诊断中具有重要意义。常用的诊断方法包括：短串联重复序列连锁分析法（STR）；等位基因特异寡核苷酸（allele specific oligonucleotide，ASO)探针斑点；杂交法多重位点基因特异性PCR(multiplex allele-specific PCR，MAS-PCR)；单链构象多态性single-strand conformationalpolymorphism，SSCP)分析；变性梯度凝胶电泳(denaturing gradient gelelectrophoresis，DGGE)；变性高效液相色谱分析(denaturing highperformance liquidchromatography，DHPLC)；高分辨溶解曲线分析技术(high resolutionmelting，HRM)以及PCR结合DNA测序等方法。其中PCR结合DNA测序的方法是检测基因突变的金标准，可以直接明确突变的位置和性质，早期因该方法成本高，不适于常规检测，但现在已经成为了通用的方法。PKU患者的产前基因检测PKU生育史或家族史的夫妇可抽血进行PKU携带者筛查,确认夫妇双方携带的突变基因,在孕妇怀孕11-13+6周进行绒毛膜穿刺或孕17周以后进行羊膜腔穿刺进行产前诊断,明确胎儿是否为PKU患儿。PKU患儿的治疗终生严格限制蛋白质摄入，因为蛋白质食物中含有苯丙氨酸。终生服用PKU配方，即一种特殊的营养补充剂，以确保获得足够的必需蛋白质（不含苯丙氨酸）和营养摄入，这对生长发育和健康至关重要。苯丙氨酸的安全摄入量因人而异，而且随时间变化。——应该限制或避免的食物PKU患者可以安全摄入的苯丙氨酸量非常低，因此限制或避免食用所有高蛋白食物显得尤为重要，例如：牛奶、鸡蛋、奶酪、坚果、大豆、豆类、鸡肉、牛肉、猪肉、鱼。土豆、谷物和其它含有蛋白质的蔬菜也可能需要限制摄入。儿童和成人都需要避免某些其他食物和饮料，包括许多含有“阿斯巴甜”的无糖汽水和其他饮料。“阿斯巴甜”是一种由苯丙氨酸制成的人工甜味剂。有些药物可能含有“阿斯巴甜”，有些维生素或其它补充剂也可能含有氨基酸或脱脂奶粉。应该向你的医师咨询非处方药或处方药的具体成分。——PKU患者配方因为饮食限制，PKU患者需要通过一种特殊的营养补充剂来获得必需的营养。这种不含苯丙氨酸的配方能够以安全方式为患者提供蛋白质和其他必需营养素。医生或营养师可以帮助你找到正确的配方类型，如婴幼儿配方、大龄儿童和成人配方、中性氨基酸疗法等。——PKU相关药物信息美国食品与药物管理局（FDA）已经批准沙丙蝶呤（sapropterin，Kuvan）用于治疗PKU。其作用机制是增加机体对苯丙氨酸的耐受性。该药和PKU饮食联合使用，但是它并不适用于每一位患者。

染色体芯片分析（chromosomal mlcroarray analysis，CMA）技术又被称为“分子核型分析”，能够在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(copy number variant,CNV)，尤其是对于检测基因组微缺失、微重复等基因组失衡异常等方面具有突出优势。据芯片设计与检测原理的不同，CMA技术可分为两大类：基于微阵列的比较基因组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH）技术和单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism array，SNP array）技术。前者需要将待测样本DNA与正常对照样本DNA分别标记、进行竞争性杂交后获得定量的拷贝数检测结果，而后者则只需将待测样本DNA与一整套正常基因组对照数据进行对比即可获得检测结果。通过aCGH芯片能够很好地检出CNV，而SNP芯片除了能够检出CNV外，还能够检测出大多数的单亲二倍体（uniparental disomy，UPD）和多倍体，并且可以检测到一定水平的嵌合体（mosaicism）。而设计涵盖CNV+SNP检测探针的芯片，可同时具有CNV和SNP芯片的特点。一CMA技术优势1、高检出率原因不明的发育迟缓/智力障碍（developmental delay/intellectual disability,DD/ID）、先天多发畸形（multiple congenital abnormalities,MCA）以及自闭症（autism spectrum disorders,ASD）患者而言，CMA的诊断率（15～20%）与常规染色体核型分析（3%）相比高出5倍左右，能大幅度提高检出率；Reddy等报道，在3822例核型分析正常的胎儿样本中，通过CMA分析在104(2.7%)例样本检测到致病性CNV；2009年Hochstenbach等人利用回顾性分析的方法在36,325疑似DD患儿中通过CMA检测发现19%的致病性CNV。2、高分辨率常规染色体核型分析的分辨率仅为5～10 Mb，而CMA则可达到10～100 Kb，并且可以提供精确断裂点信息。3、高敏感性CMA可检测全基因组范围内的基因组失衡，包括着丝粒/端粒等重复序列密集的区域以，涵盖所有已知的微缺失/微重复综合征相关区域。二CMA检测临床适应征1、不明原因的智力落后/发育迟缓（DD/ID）2、自闭症侯群（ASDs）3、先天性多发性畸形（MCA）4、不明原因反复流产5、B超提示胎儿发育异常6、NIPT提示高风险7、流产物注：CMA检测尤其适用于核型分析结果正常但是表型异常的患儿的检测。可选CMA芯片类型一、180k CGH array该款180K芯片共包含174,324寡核苷酸探针，覆盖全基因组并进行全基因组范围内CNV的检测；1.针对1700个目标基因的外显子区域进行了加密设计，可最大程度提高对智力障碍、发育迟缓、先天异常和自闭症相关染色体畸变的检测能力；2.可以有效、可靠地检测包括非整倍体、其他非平衡性的染色体重排等异常。二、180K SNP+CGH array在180K芯片的基础上添加了更多的SNP探针，可用于检测X染色体上纯合子（ROH）以及单亲二倍体（UPD）等区域的异常。1.ROH不仅可证明先证者与父母的亲缘关系，同时对于常染色体隐性遗传病的致病基因来说，大大增加了其检出的可能性；2.对于UPD而言，是指染色体上的两个拷贝或者染色体的某个区域同时遗传自双亲的一方。UPD主要与新生儿期糖尿病，Beckwith-Wiedemann综合征，Prader-Willi/Angelman症候群以及Russell-Silver综合征等相关。CMA结果对于变异结果的报告应包括以下信息：该变异的定位信息，剂量效应，大小，基因组坐标以及变异类型。条件允许的情况下，会在报告解释部分做出关于该变异致病性的明确声明。样本要求（Specimen Requirements）样本类型：外周血或者DNA或流产物组织储存容器：EDTA抗凝管（紫色头盖）（外周血）、无菌EP管（DNA）样本要求：1、外周血：2~3ml，轻轻上下颠倒混匀8-10次，防止血凝；2、DNA：每个DNA样本至少3-5μg，浓度大于50ng/μl，OD值260/280为1.8-2.0。3、流产物：1）早孕自然流产尽量采集绒毛及胚芽组织，置于密闭无菌试管或医用无菌橡胶手套（无滑石粉等）中，可用无菌生理盐水浸泡，于流产、采集流产物后24小时内送检，常温保存，切勿冷藏。2）流产胚胎（绒毛）：请在吸、刮绒毛后从吸管的无菌端去除并置于无菌纱布上，嘱送检物采集医师注意与蜕膜相鉴别，确定为绒毛组织或胚芽后将标本浸泡于无菌生理盐水中，置于密闭无菌试管或医用无菌橡胶手套（无滑石粉等）中，于流产、采集流产物后24小时内送检，常温保存，切勿冷藏。3）引产的异常胎儿：取胎儿脐带血2~3ml于血常规采血管（EDTAK2抗凝，紫色或浅紫色帽）中，请摇晃均匀，避免凝固。或1立方厘米大小的皮肤组织（约一指节大小），置于密闭无菌试管或医用无菌橡胶手套（无滑石粉等）中，于流产、采集流产物后24小时内送检，常温保存，切勿冷藏。3、送检物的保存：送检物可用无菌生理盐水浸泡，也可直接放置于密闭无菌试管或医用无菌橡胶手套（无滑石粉等）中，于流产、采集流产物后24小时内送检，常温保存，切勿冷藏。送检物的标记：送检物需注明病人姓名、联系方式、流产时间及采集时间、检验类别（胎儿染色体分析或DNA芯片等）、胎儿周数，若为多胎需分别标记注明。保存方式：2～8℃冷藏保存，如短期内不送检，请于-20℃低温保存。运输条件：1、短程：冰袋运输，温度保存2～8℃；2、长途：干冰运输（2天以上的运输路程建议放5kg以上的干冰。本中心可以常规开展羊水，绒毛，外周血，胎儿流产物的染色体芯片的检测。2-3周出报告。联系我们0371-68064778接通后摁“6”号键染色体芯片。